cGMP en matière de XRPD - Diffraction des rayons X sur poudre

Nous proposons plusieurs méthodes XRPD pour la caractérisation des principes actifs (API), des produits intermédiaires et des produits pharmaceutiques finis. Les méthodes XRPD pour la caractérisation des produits pharmaceutiques sont mentionnées dans le chapitre<941>de l’USP et le chapitre 2.9.33 de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.).

Identification de la forme polymorphe

PPour confirmer l’identité d’un produit pharmaceutique par rapport à une référence, il suffit, dans la plupart des cas, de prouver qu’il existe une correspondance entre les positions de pic XRPD mesurées et les positions de pic de référence. Nous offrons une largeur de pic de détection entre les positions de pic de référence et les positions de pic mesurées d’un ordre de grandeur supérieur à ce qui est requis par la Pharmacopée européenne<2.9.33>.


Détection et quantification des impuretés polymorphes


Pourquoi est-ce important ? La XRPD est une méthode conçue spécifiquement pour l’identification des polymorphes. L’étude des polymorphes (substances chimiquement identiques sous différentes formes cristallographiques) est une étape clé du développement des produits pharmaceutiques. Comme les formes polymorphes diffèrent dans leur structure à l’état solide, elles peuvent avoir des solubilités aqueuses et des vitesses de dissolution différentes. Les motifs XRPD sont directement liés à la structure cristalline d’un matériau. Par conséquent, la XRPD est considérée comme « la référence » en matière d’identification des différentes phases cristallines, des polymorphes, des hydrates ou des solvates en fonction de leurs motifs de diffraction uniques à différents stades du développement du médicament. Il est donc crucial de pouvoir détecter et quantifier les impuretés polymorphes jusqu’à des niveaux de concentration très faibles à toutes les étapes de développement et de production.

La présence de traces mineures d’impuretés polymorphes brevetées peut également avoir de sérieuses implications juridiques.


Identification d’une cellule unitaire d’un réseau cristallin

Dans de nombreux cas, il est important d’identifier le type de réseau et les dimensions d’une cellule unitaire cristallographique pour un matériau inconnu. La méthode pour cela, qui repose sur la détermination de la cellule cristallographique à partir d’un motif XRPD, est appelée « indexation ». Si toutes les positions de pic observées correspondent aux positions de pic prédites à partir de la cellule cristallographique, cela constitue une preuve solide qui confirme la pureté d’une substance et garantit qu’il ne s’agit pas d’un mélange de formes polymorphes. Lorsque tous les pics calculés à partir des paramètres cellulaires d’une seule forme cristalline ont été expliqués, une substance médicamenteuse peut être caractérisée de manière unique et considérée comme une forme cristalline pure. Cette forme d’analyse cristallographique est particulièrement utile pour la caractérisation des polymorphes. Un motif XRPD indexé ou des paramètres cellulaires cristallographiques sont souvent d’une importance capitale pour l’obtention d’un brevet.


Quantification par XRPD du rapport région cristalline / région amorphe pour les API ou les excipients

Étant donné que les propriétés physico-chimiques des produits pharmaceutiques sont influencées par leurs formes à l’état solide, la cristallinité d’un principe actif a une incidence fondamentale sur le comportement du traitement (compressibilité, compactibilité et hygroscopicité) et sur la biodisponibilité du principe actif dans le produit fini. En raison de sa meilleure stabilité, la forme à l’état solide souhaitée pour un principe actif (IPA) est généralement cristalline. Cependant, l’état amorphe est parfois nécessaire pour obtenir une efficacité suffisante des principes actifs peu solubles. Au cours de la production ou du traitement des solides pharmaceutiques, certaines procédures, telles que le broyage, le séchage par atomisation ou la lyophilisation, peuvent perturber la structure cristalline et conduire à la formation de régions amorphes. Par ailleurs, une recristallisation indésirable peut avoir lieu au sein des formulations amorphes, du fait de facteurs thermodynamiques ou physico-chimiques. Pour établir l’intégrité du produit fini, il est donc important de pouvoir déterminer l’existence et la quantité de matériau amorphe dans une matrice cristalline ou de matériau cristallin dans une matrice amorphe. La XRPD est utilisée avec succès pour la détermination de la cristallinité, à la fois pour les petits contenus cristallins dans une matrice amorphe et vice versa. Une LQ approximative de 1 % en poids est réalisable pour la quantification du matériau cristallin dans les matrices amorphes. Notez que, dans certains cas, la combinaison de la XRPD avec une caractérisation par SAXS supplémentaire peut révéler des informations importantes sur la mésostructure d’un IPA, comme la valeur d’une surface spécifique, ce qui a des implications directes sur son profil de dissolution.


Analyse de Rietveld pour affiner les structures atomiques et la composition des mélanges polyphasiques

La méthode de Rietveld est une méthode d’ajustement du motif complet dans laquelle un profil calculé est ajusté à un motif mesuré en faisant varier une gamme de paramètres cristallographiques. Elle est utilisée pour affiner la structure atomique et pour déterminer avec précision les caractéristiques d’une cellule unitaire. La méthode permet d’obtenir des paramètres cristallographiques, tels que les constantes de réseau, les coordonnées des atomes dans la cellule unitaire, l’occupation du site et l’orientation préférée. En outre, l’affinement de Rietveld peut être utilisé pour révéler la composition quantitative de mélanges polyphasiques.


Analyse de phase XRPD

Le motif XRPD d’une phase cristalline est directement lié à sa structure cristalline, et le motif XRPD d’un mélange de composés est généralement la somme des motifs XRPD des composés séparés. La décomposition du motif XRPD sert souvent d’étape préliminaire avant l’identification ultérieure de composés inconnus dans un mélange par comparaison avec les bases de données disponibles. L’analyse de phase par la méthode XRPD est idéale pour l’analyse de mélanges polymorphes, l’étude des transformations de phase dans les études de compatibilité, et l’optimisation et le contrôle qualité de la formulation finale. En outre, l’analyse par XRPD du motif complet permet l’analyse (semi-)quantitative des composés amorphes dans la formulation.


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